Yol Arkadaşım 2, Şeref (İbrahim Büyükak) ve Onur (Oğuzhan Koç) arasındaki dostluğu ve onların başından geçen komik olayları anlatıyor. İlk filmdeki gibi, bu iki zıt karakterin yolları yine kesişiyor ve son derece eğlenceli bir yolculuğa çıkıyorlar. İkili, Ayvalık’a yapacakları bir yolculukta tekrar bir araya gelirler. Bu yolculuk, sadece eğlence dolu bir tatil değil, aynı zamanda ikilinin dostluklarını daha da pekiştiren bir deneyim olacaktır.
Son bir yıl içinde Şeref ve Onur, sadece iş arkadaşı olmakla kalmamış, aynı zamanda ev arkadaşlığı yapmaya başlamışlardır. Karakterleri birbirinden tamamen zıt olan bu iki adamın, yaşamlarının her alanında başları beladadır. Şeref, Onur'un müzik kariyerine atılma çabalarını desteklemekte ve onun menajerliğini yapmaktadır. Ancak bu konuda pek yetenekli değildir. Çeşitli komik aksilikler, Onur’un sabrını taşırır. Sonunda Onur, eski işine, yani ilaç mümessilliğine geri dönmeye karar verir.
Bu kararla birlikte, Şeref Onur’u mutlu etmek için, ani bir şekilde ona bol sürprizli bir turne ayarlamaya karar verir. Ancak bu turne, beklenmedik aksilikler, aşklar ve komik olaylarla dolu olacaktır. Yolculuk boyunca, ikili birbirlerine daha da yakınlaşırken, bu "yol arkadaşlığı" kavramının hakkını verirler.