Mean Girls filmi, okulun yeni öğrencisi Cady Heron'un hikayesini konu eder. Cady, popüler "Plastikler" grubunun lideri Regina George ve onun yardımcısı Gretchen ile Karen'dan oluşan kız grubuna dahil olur. Başlangıçta bu dünyada yer edinmeye çalışan Cady, Regina'nın eski erkek arkadaşı Aaron Samuels'e aşık olunca büyük bir hata yapar. Bu durum, Regina'nın öfkesini üzerine çeker ve Cady, kendisini Regina'nın hedefi haline gelir. Film, okul hayatındaki sosyal dinamikleri, popülerlik arayışını ve kadınlar arasındaki rekabeti komik ve eleştirel bir şekilde işler.